L'Hotel Sempione è situato nel centro storico di Firenze a 100 metri dalla stazione ferroviaria di Santa Maria Novella, dal Palazzo dei Congressi, dalla Fortezza da Basso e a pochi passi dai principali musei e monumenti storici.
Il primo degli alberghi che, venendo dalla stazione a piedi, si incontrano sulla sinistra dell'animata via Nazionale.